脑类器官能够模拟人脑复杂的细胞和结构，其三维结构允许类似于大脑中发现的多种细胞类型的发育。脑类器官的构建表现出类似于人脑的神经连接、突触形成和电活动，促进了神经元相互作用的研究。去年10月，来自新加坡的研究团队通过将小胶质细胞整合到实验室培养的大脑类器官中，以模拟出人类大脑发育的复杂环境，分析了小胶质细胞是如何影响脑细胞的生长和发育，这项研究代表了人类大脑类器官发展的重大飞跃。近日，来自美国纽约干细胞研究所的研究人员通过构建人脑类器官，揭示了星形胶质细胞在衰老和帕金森病（PD）中的致病作用以及潜在的治疗策略。该研究题为“Disruption of lysosomal proteolysis in astrocytes facilitates midbrain organoid proteostasis failure in an early-onset Parkinson’s disease model”，发表在Nature Communications杂志。研究人员发现星形胶质细胞中的蛋白质在调节缺乏PD相关的蛋白质DJ1时会发生异常。 DOI：10.1038/s41467-024-44732-2衰老是罹患阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 等神经退行性疾病的最强风险因素。因此，研究衰老的生物学机制及其如何与神经退行性疾病的进展相互关联是一个值得深耕的研究领域。众所周知，晚期糖基化终末产物 (AGE) 在核苷酸、脂质和蛋白质上的积累会损害细胞功能，并且这也是一个正常的、不可阻止的衰老特征。此外，最近的研究揭示了蛋白质质量控制和自噬是散发性帕金森病的趋同疾病驱动途径。通过功能丧失 (LOF) 突变，PARK7基因编码的蛋白质 DJ1与早发性 PD 的发展存在因果关系，但 DJ1 功能的降低如何促进 PD 发病机制尚不清楚。在本项研究中，作者利用一套全面的检测方法来研究源自患者的人脑组织和 DJ1 LOF 类器官 iPSC 模型的代谢功能。为了模拟 DJ1 LOF 对中脑 PD 病理学的影响，研究人员构建了人类中脑类器官（hMIDO）。中脑中α-syn的聚集是 PD 的标志。研究人员发现，在培养到第200天时，星形胶质细胞表达急剧增加，且老化的DJ1 KO hMIDO的单体磷酸化α-syn水平也显著增加。由于溶酶体途径对于多种形式的自噬至关重要，并且已知其可处理α-syn单体和聚集体，因此作者通过抑制溶酶体酸化来阻断溶酶体活性，结果发现自噬系统无法补偿 DJ1 KO hMIDO 中更高一代的聚集体，总体上导致了寡聚α-syn的积累。 图2. DJ1 KO 人中脑类器官的α-syn和自噬表型由于氧化损伤会损害蛋白质组的稳定性和细胞活力，并且通过晚期糖基化终产物 (AGE) 的积累可以驱动神经退行性变。于是研究人员检测了人中脑类器官中甲基乙二醛衍生的氢咪唑酮 (MGH) 水平，这是一种最初的高级糖化修饰。结果发现，MGH 蛋白糖化在第 100 天和第 200 天 DJ1 KO hMIDO 中显著积累。星形胶质细胞是大脑中主要的糖酵解细胞类型，因此比神经元和其他脑细胞类型遭受糖化损伤的风险更高。由于星形胶质细胞对于神经元稳态和神经元来源的受损脂质和蛋白质的降解至关重要，因此研究人员接下来分析了中脑类器官中星形胶质的细胞功能。分析结果表明 DJ1 在星形胶质细胞中具有显著的神经保护作用，并且 PD 相关的 DJ1 LOF 变异通过星形胶质细胞会导致神经变性。图4：星形胶质细胞 DJ1 LOF 具有反应性并在中脑中产生毒性进一步研究发现蛋白质组不稳定性会导致星形胶质细胞的炎症、反应性和细胞因子释放。由于聚集蛋白的降解（定义为自噬通量）在神经退行性疾病的早期阶段上调。因此，作者试图确定 DJ1 LOF 星形胶质细胞中观察到的蛋白质聚集体的积累是否是由于自噬受损或自噬通量增加的能力降低所致。结果发现，与对照组相比， DJ1 KO组核周内切酶/溶酶体有所减少，并且星形胶质细胞中的蛋白水解受损。图5：DJ1 功能丧失会损害星形胶质细胞的蛋白质稳态总而言之，该数据表明，DJ1 功能丧失会降低溶酶体能力，导致有毒形式的突触核蛋白积累并增加神经元细胞死亡。蛋白质质量控制失败和蛋白质组损伤是几种神经退行性疾病的共同特征。根据作者对早发型 PD DJ1 模型的研究，提出假设——糖化产物的积累会导致蛋白质降解、修复系统负担过重而引发损害，最终造成蛋白质稳态失败。此外，由于星形胶质细胞的非有氧糖酵解程度较高，因此特别容易受到这种氧化损伤。综上，本研究表明星形胶质细胞功能障碍、糖化和广泛的蛋白质聚集是家族性 DJ1 相关 PD 的基本表型，为开发更有效的神经退行性疾病治疗方法指明了策略。1. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06713-12. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44732-2本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！